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Etude Structurale Et Fonctionnelle D’Une Protéine Arginine Methyltransférase Et De Ces Complexes Biologiquement Significatifs

Reference : Ph D Student

Publication de l'offre : 21 mars 2017

Les protéines arginine méthyl transférases (PRMT) sont impliquées dans de nombreux processus cellulaires comme la transcription, la maturation et le transport des ARN, la traduction, la transduction du signal, la réparation de l'ADN et l'apoptose. Au moins neuf PRMT (notées de PRMT1 à PRMT9) ont été identifiées chez l’homme.

 

Les PRMT sont principalement divisées en trois grandes classes (type I, II et III) selon la nature chimique des arginines modifiées (mono-méthylation, di-méthylation symétrique ou asymétrique), le donneur de méthyl étant la S-adénosyl-méthionine (SAM). Les PRMT sont des protéines modulaires, généralement associées sous forme d’homo-dimères, chaque monomère contenant de 320 à 970 acides aminés. Un monomère de PRMT est construit autour d’un domaine catalytique qui est commun à toutes les PRMT et auquel des domaines additionnels idiosyncratiques à chaque PRMT sont éventuellement ajoutés. Plus de 130 protéines substrats de PRMT ont été actuellement identifiées, chacune des 9 PRMT ayant une spécificité structurale et fonctionnelle qui lui est propre, sans qu’il y ait redondance entre PRMT à l’intérieur d’un organisme donné. L’unité fonctionnelle des PRMT, le coeur catalytique, requiert en général la formation d’un dimère entre 2 monomères de PRMT. De nombreux travaux ont montré que la méthylation des arginines est un évènement important pour la régulation de l’expression des gènes et que des dérégulations de cette modification épigénétique sont impliquées dans le développement, la progression ou l’agressivité de certains cancers dont par exemple les cancers du sein, du poumon ou de la prostate.

 

Les PRMT constituent ainsi une des nouvelles cibles potentielles en chimiothérapie. La découverte d’inhibiteurs spécifiques de PRMT pourrait donc ouvrir des voies thérapeutiques nouvelles et de nombreux travaux et développements se sont produits ces dernières années.

 

A la suite des travaux effectués dans l’équipe sur PRMT2, PRMT4, PRMT6, PRMT7, le travail de thèse proposé ici portera sur l’étude d’une nouvelle PRMT (notée ici PRMTx) peu caractérisée actuellement. Le détail du sujet est confidentiel.

 

Ce projet comprendra un aspect structural et des études biophysiques/ biochimiques en solution pour caractériser les mécanismes de reconnaissance entre PRMT et les modulateurs étudiés (co-régulateurs et inhibiteurs).

 

Le travail de thèse comportera 3 aspects : (1) étude structurale et fonctionnelle de la protéine PRMTx, seule ou en présence de petits substrats (co-facteurs et peptides isolés) ; (2) découverte d’inhibiteurs spécifiques de PRMTx ; (3) étude de complexes impliquant PRMTx avec d’autres régulateurs épigénétiques. Le travail structural combinera bio-cristallographie et cryo-microscopie électronique.

 

Le travail de l’étudiant en thèse portera sur l’ensemble du processus de biologie structurale : clonage, surexpression, purifications, cristallisation, préparation des échantillons, déterminations des structures 3D par diffraction des rayons X
et/ou cryo-microscopie électronique et interprétations biologique. Plusieurs homologues seront étudiés pour PRMTx afin de déterminer celui ou ceux le mieux adapté(s) aux études structurales.

 

Compétences

Le candidat est familier de la compréhension des fonctions biologiques à l’aide des données structurales (1D, 3D) et aura acquis une initiation (théorique ou pratique) aux méthodes de détermination de structures 3D. Le travail combinera détermination de structure 3D (bio-cristallographie et cryomicroscopie) et conception rationnelle de composés à action pharmacologique.


Un goût pour le travail expérimental et une capacité de travail en équipe dans un environnement pluridisciplinaire sont demandés.

 

Expertises

Plusieurs domaines d’expertises seront abordés: biologie moléculaire (clonage, expression, purification et méthodes biophysiques de caractérisations et contrôles qualités des macromolécules), études structurales à différentes échelles de résolution, modélisation moléculaire (comprendre les relations
séquences – structures – fonctions, comprendre, analyser, prévoir, modifier la mécanique et la dynamique des macromolécules biologiques) et conception rationnelle de composés à action pharmacologique.

Votre candidature

Date limite de candidature : 1 novembre 2017

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