L'équipe
  • Chercheurs

    Nicolas CHARLET BERGUERAND

  • Post-Doctorants

    Chantal SELLIER

  • Doctorants

    Manon BOIVIN

    Camille CORBIER

  • Ingénieurs & Techniciens

    Angeline GAUCHEROT

    Véronique PFISTER

  • Master

    Amélie LAUGEL

  • Stagiaire

    Dhruv GOHEL

Médecine translationnelle et neurogénétique

Maladies à gain de fonction d'ARN

La thématique de notre groupe est l’étude de maladies génétiques humaines dues à des expansions de répétitions de tri-, tétra- ou penta-nucléotides qui sont situés dans les régions dites « non codantes » du génome (5’UTR, introns, 3’UTR, etc.). Nous étudions trois maladies principalement :

  • La dystrophie myotonique (DM) est la dystrophie la plus communes chez l’adulte et est due à une expansion de répétitions CTG dans le 3’UTR du gène DMPK.
  • le syndrome de tremblements et d’ataxie associé à l’X fragile (FXTAS) est une maladie neurodégénérative causée par une expansion de répétitions CGG dans le 5’UTR du gène FMR1.
  • la sclérose latérale amyotrophique associée à une démence frontotemporale (SLA-DFT) est la troisième maladie neurodégénérative la plus commune après les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. La SLA ou maladie de Charcot est due à la mort des motoneurones entrainant une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire, conduisant à la mort des patients après 3 à 5 ans d'évolution. La cause la plus fréquente de SLA-DFT est une expansion de répétitions GGGGCC dans le premier intron du gène C9ORF72.

 

Ces expansions de répétitions (CGG, CTG, GGGGCC, etc.) situées dans des régions dites « non codantes » du génome sont pathogénique par divers mécanismes. Ces répétitions sont notamment transcrites en ARN toxiques qui lient des protéines de liaison à l’ARN spécifiques, inhibant ainsi la fonction de ces protéines. Un deuxième mécanisme est la traduction de ces répétitions en protéines toxiques, toutefois cette traduction se fait en absence de codon d’initiation ATG et donc selon un processus de traduction non canonique.

 

Notre but est (1) de comprendre comment et par quel mécanismes moléculaires ces répétitions sont pathogéniques, (2) établir des modèles cellulaires (iPS, cultures primaires de cellules musculaires et de neurones, etc.) et animaux (souris et rats) pertinent pour étudier ces maladies, et (3) identifier des molécules pharmacologiques corrigeant ces mécanismes moléculaires dans ces modèles cellulaires et animaux. Nous développons et utilisons donc de nombreuses approches et techniques allant de la biochimie et biologie moléculaire (protéines recombinantes, purification de complexe protéiques ou ARN-protéines, etc.), biologie cellulaires (lentivirus, AAV, iPS, motoneurones, culture primaire de cellule de muscle de patients, etc.), approches à large échelles (transcriptomique, protéomique, etc.) et pathophysiologie de modèles animaux (souris et rats transgénique et knockout).  

 

Nos résultats les plus récents sont l’identification des causes moléculaires à l’origines des altérations musculaires et cardiaques chez les patients atteints de dystrophie myotonique (Fugier et al., Nature Medicine, 2011; Rau et al., Nature Structural and Molecular Biology, 2011; Freyermuth et al., Nature Communication, 2016), l’étude du syndrome FXTAS et des mécanismes de traduction des répétitions CGG en absence de codon d’initiation ATG (Sellier et al., EMBO J. 2010; Sellier et al., Cell reports, 2013; Sellier et al., Neuron, 2017) et l’étude du complexe pour la régulation de l’autophagie dans la SLA-DFT (Sellier et al., EMBO J. 2016).

 

En conclusion, notre travail a pour but de clarifier les causes moléculaires et cellulaires du dysfonctionnement des neurones et des cellules musculaires, afin d’identifier des approches thérapeutiques pour ces maladies dévastatrices.

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