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Actualités scientifiques

Découverte d’un nouveau mécanisme pathogénique dans la maladie FXTAS

Noyaux de neurones dérivés de cellules de patients sains (à gauche) et malades (à droite). En bleu le noyau et en rouge l’enveloppe nucléaire. A droite : Chez les malades, la protéine FRMpolyG (en vert) intéragit avec l’enveloppe nucléaire et la déstabilise.

Translation of Expanded CGG Repeats into FMRpolyG Is Pathogenic and May Contribute to Fragile X Tremor Ataxia Syndrome.

Sellier C(1), Buijsen RA(2), He F(3), Natla S(4), Jung L(5), Tropel P(5), Gaucherot A(5), Jacobs H(6), Meziane H(6), Vincent A(5), Champy MF(6), Sorg T(6), Pavlovic G(6), Wattenhofer-Donze M(6), Birling MC(6), Oulad-Abdelghani M(5), Eberling P(5), Ruffenach F(5), Joint M(5), Anheim M(7), Martinez-Cerdeno V(8), Tassone F(9), Willemsen R(2), Hukema RK(2), Viville S(10), Martinat C(11), Todd PK(12), Charlet-Berguerand N(13).

Neuron 18 janvier 2017


5 janvier 2017

L’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand en collaboration avec l’Institut clinique de la souris et les équipes de Mathieu Anheim (Hôpital de Hautepierre, Strasbourg), Stéphane Viville (Faculté de médecine, Strasbourg) et de Cécile Martinat (I-Stem, Paris) a mis en lumière un nouveau mécanisme pathogénique impliqué dans une maladie rare : le syndrome d’ataxie et de tremblement lié à l’X fragile (FXTAS). Ces résultats sont publiés dans le journal Neuron, le 5 janvier 2016.

FXTAS, un syndrome de répétition de l’ADN
Le syndrome d’ataxie et de tremblement associé à l’X fragile (FXTAS) est une maladie neurodégénérative d’origine génétique. Cette pathologie rare qui se déclare chez les hommes âgés de plus de 50 ans, associe des troubles de la motricité (tremblements, perte d’équilibre) évoluant vers un déclin cognitif. La mutation génétique mise en cause dans le syndrome FXTAS est une variante de celle responsable du syndrome de l’X fragile. Elle consiste en une répétition anormale de trois nucléotides (CGG) au niveau de la séquence du gène FRM1. Le nombre de répétitions a des conséquences différentes. En effet, en dessous de 50 répétitions, les individus sont sains et au-delà de 200, ils souffrent du syndrome de l’X fragile. Le motif CGG, est répété de 50 à 200 fois chez les patients atteints du syndrome FXTAS.

 

Quand la répétition se traduit en protéine
Alors que de précédentes études penchaient vers un mécanisme pathogénique de séquestration des protéines par les transcrits excédentaires, cette étude collaborative a permis de montrer que les répétions CGG dans le gène FMR1 étaient en réalité traduites en une nouvelle protéine, la FMRpolyG, et cela en l’absence d’un codon d’initiation AUG. C’est en effet un codon ACG, proche du codon « classique », qui initie bel et bien la traduction, mais avec une efficacité moindre. Avant d’en arriver à cette conclusion, des modèles d’expérimentation cellulaires et animaux ont été mis au point par les chercheurs. Ceux comportant ce codon initiateur ACG exprimaient bien FMRpolyG et montraient des signes cliniques de la maladie,  tandis que ceux dépourvus de ce codon ACG (mais ayant bien les répétitions anormales de CGG) ne présentaient aucun symptôme.  Au-delà de ce résultat qui remet en question les hypothèses antérieures, les scientifiques ont montré que la protéine FMRpolyG interagit avec une protéine de l’enveloppe du noyau, désorganisant ainsi l’architecture cellulaire des neurones.

 

Ce travail montre que des régions du génome censées être non codantes peuvent en réalité être traduites en protéine, confirmant un phénomène déjà observé dans de précédentes études. Ce phénomène d’expression grâce à un codon proche du codon d’initiation habituel met en lumière un nouveau mécanisme de pathogénicité chez l’homme qui pourrait éventuellement expliquer d’autres maladies.

L’ensemble des résultats de cette étude permet aujourd’hui de mieux comprendre les causes moléculaires à l’origine de FXTAS, et ceci afin d’établir des stratégies thérapeutiques futures.

 

Cette étude a été financée par l’European research council (ERC), l’Inserm et l‘ANR. 

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