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Actualités scientifiques

Découverte d’un nouveau gène de déficience intellectuelle

En cas de mutation de BRPF1, les modulateurs hEAF6 et ING5 ne sont pas recrutés et le complexe n’est alors pas en mesure d’acétyler l’histone H3.

Mutations in Histone Acetylase Modifier BRPF1 Cause an Autosomal-Dominant Form of Intellectual Disability with Associated Ptosis.

Mattioli F(1), Schaefer E(2), Magee A(3), Mark P(4), Mancini GM(5), Dieterich K(6), Von Allmen G(7), Alders M(8), Coutton C(9), van Slegtenhorst M(5), Vieville G(9), Engelen M(8), Cobben JM(8), Juusola J(10), Pujol A(11), Mandel JL(12), Piton A(13).

Am J Hum Genet 5 janvier 2017


7 décembre 2016

Francesca Mattioli et Amélie Piton, de l’équipe de Jean-Louis Mandel viennent de mettre en lumière un nouveau gène impliqué dans la déficience intellectuelle. Leurs résultats sont publiés le 7 décembre 2016 dans le American Journal of Human Genetics.

BRPF1, un nouveau gène de DI
La déficience intellectuelle (DI) recouvre un ensemble de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par une grande hétérogénéité génétique, avec plusieurs centaines de gènes impliqués. Une analyse réalisée dans une famille comprenant six personnes atteintes de DI légère a révélé une mutation dans le gène BRPF1, impliquant pour la première fois ce gène dans cette maladie. Six autres mutations sur ce même gène (mutations ponctuelles et délétions totales du gène) ont ensuite été identifiées chez des individus avec signes cliniques similaires. BRPF1 est localisé à proximité de SETD5, un autre gène impliqué dans la DI. Les chercheurs ont démontré que ces deux gènes participent aux manifestations cliniques du syndrome microdélétionnel 3p25 : en cas de mutation sur l’un ou l’autre gène, la DI est légère ; mais si les deux sont mutés, les signes sont plus sévères.

 

Le troisième membre d’un complexe impliqué dans l’acétylation des histones
La régulation de l’expression des gènes met en jeu de nombreux processus dont ceux relevant de modifications de la structure de la chromatine. Ce phénomène permet de moduler l’expression des gènes agissant sur les histones, protéines responsables de la condensation de  l’ADN. Le gène BRPF1 code pour une protéine faisant partie d’un complexe protéique dont la fonction est d’ajouter un groupement acétyl sur l’histone H3. Cette activité histone acétylase est effectuée par deux protéines de ce complexe dont les gènes, KAT6A et KAT6B, sont également connus pour être impliqués dans des formes de DI.  Il s’agit donc du  troisième gène codant une protéine d’un même complexe impliqué dans une forme de DI. Au niveau moléculaire, les chercheurs ont pu montrer que la mutation identifiée dans le gène BRPF1 affectait la localisation de la protéine. Si son interaction avec KAT6A et KAT6B n’était pas affectée, le recrutement de modificateurs du complexe l’était en revanche, inhibant l’activité acétyltransférase de ce dernier.

 

BRPF1 vient donc compléter la longue liste des gènes impliqués dans la déficience intellectuelle  jouant un rôle dans le contrôle de l’expression génique via la régulation de modifications de la structure de la chromatine.

 

Cette étude a été financée grâce la Fondation Maladies rares, au Collège de France et à la Fondation Jérôme Lejeune.

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