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Actualités scientifiques

La transcription se remet en question

ancien vs nouveau mécanisme

Transcription without XPB Establishes a Unified Helicase-Independent Mechanism of Promoter Opening in Eukaryotic Gene Expression.

Alekseev S(1), Nagy Z(1), Sandoz J(1), Weiss A(1), Egly JM(1), Le May N(1), Coin F(2).

Mol Cell 2 février 2017


2 février 2017

Des travaux menés par l’équipe dirigée par Frédéric Coin remettent en question un des mécanismes d’initiation de la transcription des gènes chez les eucaryotes. Ces résultats sont publiés le 2 février dans le journal Molecular Cell.

La transcription et ses mécanismes
La transcription permet à un gène constitué d’ADN d’être copié en ARN. L’enzyme impliquée dans ce mécanisme est appelée ARN polymérase. Chez les eucaryotes, on distingue trois types d’ARN polymérases. Alors que les ARN polymérases I et III réalisent respectivement la transcription des gènes codant l’ARN ribosomique et les petits ARN non-codants, l’ARN polymérase II transcrit les ARN messagers codant pour les protéines. L’ADN étant une molécule double brin, une des premières étapes de la transcription consiste en l’ouverture de cette double hélice au niveau de séquences promotrices afin de permettre à la polymérase l’accès aux bases d’acide nucléiques. D’après les connaissances actuelles, l’ARN polymérase II se distingue des deux autres ARN polymérases eucaryotes mais également des ARN polymérases procaryotes par son mécanisme : elle a en effet besoin d’un co-facteur appelé XPB, faisant partie du complexe de transcription TFIIH pour effectuer cette étape d’ouverture. Ce modèle fait intervenir XPB comme une « hélicase » utilisant l’énergie de l’ATP pour séparer les doubles brins d’ADN en deux simples brins au niveau du promoteur des gènes. Le mécanisme proposé est conforté par l’observation suivante : la triptolide, petite molécule qui cible l’activité ATPase de XPB, inhibe la transcription.

 

ARN polymérase II : un mécanisme pas si différent
Afin d’affiner le rôle de XPB dans la transcription, les chercheurs ont induit sa dégradation directe grâce à une drogue, la spironolactone. A leur grande surprise, la transcription n’était pas affectée et devenait même insensible à l’inhibition par la triptolide dans ces conditions. La transcription des ARN messagers serait donc bloquée lorsque l’activité ATPase de XPB est inhibée, mais pourrait fonctionner sans XPB… Ces observations montrent que le mécanisme d’ouverture des promoteurs faisant intervenir XPB en tant qu’hélicase n’est pas correct, un constat qui a poussé les chercheurs à proposer un modèle de fonctionnement alternatif de XPB en transcription. En utilisant des mutants dans les domaines hélicases de XPB in vitro, l’équipe de Frédéric Coin a ainsi démontré que XPB était intrinsèquement inhibiteur de l’ouverture des promoteurs en absence d’ATP. Ce n’est que lorsqu’il utilise l’ATP qu’il se déplace le long du promoteur et le libère pour lui permettre de s’ouvrir. Ces données montrent que le mécanisme d’ouverture des promoteurs par l’ARN polymérase II ne nécessite pas d’activité hélicase, et qu’il s’opère finalement de la même manière qu’avec les autres ARN polymérases. Le contrôle inhibiteur par XPB serait juste un moyen supplémentaire de réguler l’expression des gènes.

 

XPB ayant également un rôle clé dans le mécanisme de réparation de l’ADN, sa suppression grâce à la spironolactone est proposé afin d’améliorer l’efficacité des chimiothérapies. Ces nouvelles connaissances sur le rôle précis de XPB dans le processus de transcription laissent présager le développement de thérapies encore plus ciblées, visant un seul de ses mécanismes d’action.

 

Cette étude a été financée par l’ANR, l’INCA et la Ligue contre le cancer.

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