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Actualités scientifiques

Saut technologique pour la création de souris mutantes

7 mars 2017

L’Institut clinique de la souris (ICS), est un membre fondateur de PHENOMIN, l’infrastructure nationale de génération et d’analyse de modèles murins. En adaptant la technologie CRISPR/Cas9, les chercheurs de PHENOMIN et de l’IGBMC sont parvenus à générer rapidement et efficacement des souris modèles de maladies liées à des variations du nombre de copies de certaines régions du génome. Ces résultats sont publiés le 7 mars dans Scientific reports.

La « révolution » CRISPR/Cas9
Découverte en 2012, la technique dite « CRISPR/Cas9 » permet de cibler très précisément l’ADN grâce à un ARN guide. Celui-ci est associé à une enzyme, Cas9, permettant de couper le gène-cible afin de le remplacer, l’inactiver ou le modifier. Plus précise, plus rapide et moins couteuse que toutes les techniques utilisées jusqu’à maintenant, cette méthode est aujourd’hui employée dans de nombreux laboratoires pour modifier des cellules in vitro. De nombreuses études ont montré que son application in vivo était possible mais l’efficacité des méthodes demeure dans ces cas limitée.

 

Créer facilement des modèles souris et rat
A ce jour pour créer des modèles murins, les chercheurs utilisent des méthodes combinant le système de recombinaison Cre-Lox et l’utilisation de cellules souches embryonnaires, mais ces procédés sont longs et fastidieux, et il faut ainsi environ 3-4 ans pour créer un nouveau modèle de souris. Ici les scientifiques ont adapté la technique CRISPR/Cas9 pour la création d’animaux mutants. Ils ont en effet doublé les ARN-guides, se servant de deux guides très proches afin d’augmenter l’efficacité de la cassure et sont parvenus ainsi à modifier d’importantes régions de l’ADN (jusqu’à 24.4 Mb). Délétion, duplication, inversion, de nombreuses configurations ont été testées et validées par la génération de lignées de souris porteuses de ces mutations, et leur transmission à leur descendance. « La taille de la section d’ADN cible n’est pas vraiment un facteur limitant, c’est davantage le caractère viable ou non lié à la suppression de certains gènes qui nous limite » explique Marie-Christine Birling. Conclusion : il est donc aujourd’hui simple et rapide (6-7 mois) de créer de nouveaux modèles  de maladies, une bonne nouvelle pour la recherche translationnelle.


Des modèles souris et rat de la trisomie 21
Avec cette nouvelle méthode développée à l’ICS, Yann Hérault et son équipe IGBMC ont ainsi créé des nouveaux modèles de souris de la trisomie 21, une maladie due à la présence d’une copie supplémentaire du chromosome 21.
Chose impossible avec les techniques précédentes, les chercheurs sont également parvenus à effectuer les mêmes manipulations chez le rat, créant ainsi un modèle intéressant notamment pour évaluer le comportement, les connaissances, la mémoire et les interactions sociales. D’après eux cette technique est adaptable à n’importe quelle espèce et son utilisation pourrait être faite sur des cellules humaines.


Ces travaux ont été financés par l’ANR, la Fondation Jérôme Lejeune et la the Fondation Bettencourt-Schueller.

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