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Le rôle des protéines ISCA dans la biogenèse des protéines à noyau Fer-Soufre mieux compris

ISCA1 is essential for mitochondrial Fe4S4 biogenesis in vivo.

Beilschmidt LK(1,)(2,)(3,)(4,)(5), Ollagnier de Choudens S(6,)(7,)(8), Fournier M(1,)(2,)(3,)(4), Sanakis I(9), Hograindleur MA(6,)(7,)(8,)(10), Clemancey M(7,)(8,)(10), Blondin G(7,)(8,)(10), Schmucker S(1,)(2,)(3,)(4,)(5), Eisenmann A(1,)(2,)(3,)(4,)(5), Weiss A(1,)(2,)(3,)(4), Koebel P(1,)(2,)(3,)(4), Messaddeq N(1,)(2,)(3,)(4), Puccio H(1,)(2,)(3,)(4,)(5), Martelli A(1,)(2,)(3,)(4,)(5).

Nat Commun 11 mai 2017


11 mai 2017

La biogénèse des protéines à noyau Fer-Soufre est un processus très complexe et le détail moléculaire de cette synthèse est encore mal connu. De nombreuses molécules sont impliquées dans l’assemblage du noyau Fer-Soufre et leur disfonctionnement est lié à de nombreuses maladies génétiques rares. L’équipe d’Hélène Puccio vient de publier les résultats de ses investigations menées sur les protéines ISCA1 et ISCA2, levant en partie le voile sur leurs rôles respectifs dans ce processus incontournable. Ces résultats sont publiés le 11 mai dans la revue Nature communications.

 

Rôle et origine des noyaux Fe-S
Les noyaux Fer-Soufre (Fe-S) sont des co-facteurs contenant des atomes de Fer (habituellement 2, 3 ou 4 atomes) et de Soufre. Capables de se charger et se décharger, ces molécules déclenchent naturellement des échanges d’électrons et participent ainsi à de nombreux processus biologiques. Ils peuvent également être inclus dans la structure de protéines dites « à noyau Fer-Soufre ». Initialement connus pour leur implication dans la chaîne respiratoire et le cycle de Krebs, les recherches actuelles montrent que leur influence dépasse largement ces processus puisqu’ils semblent également engagés dans la régulation de l’expression des gènes.

 

Rôles des protéines ISCA1 et ISCA2
L’équipe d’Hélène Puccio s’est intéressée aux protéines ISCA1 et ISCA2 des mammifères, des protéines semblables impliquées dans la biogénèse des protéines Fe-S mais dont le rôle précis était à ce jour inconnu. Après purification de ces dernières, les chercheurs ont d’abord montré qu’elles contenaient elles-mêmes des noyaux Fe-S à deux atomes de Fer (Fe2S2). L’analyse biochimique a cependant révélé qu’elles avaient des propriétés très différentes, notamment en terme d’oxydo-réduction, suggérant alors que leurs mécanismes d’action n’étaient pas identiques. De même, l’étude de leurs interactions in vitro avec les autres acteurs de la biosynthèse des protéines Fe-S a montré que, même si elles fonctionnaient bien ensemble, elles interagissaient avec des protéines différentes tout au long du processus.


Alors que de précédentes études menées sur des bactéries ou des cellules HeLa semblaient indiquer un rôle similaire voire redondant pour les deux protéines, les chercheurs ont supprimé séparément les gènes ISCA1 et ISCA2 dans les muscles de souris, provoquant in vivo une diminution des protéines Fe4S4 dans le cas de l’inactivation d’ISCA1, mais pas dans le cas d’ISCA2. Ces données indiquent qu’ISCA2 est incapable de compenser l’absence de son homologue.


Le rôle d’ISCA1 comme protéine « distributrice » qui apporte des noyaux Fe-S à des protéines « acceptrices » est confirmé. Son implication spatio-temporelle précise dans la voie de biosynthèse de protéines Fe-S a été éclaircie, le désignant comme un acteur indispensable à la maturation des protéines Fe4S4 au sein de la mitochondrie. Le rôle d’ISCA2, pourtant associé à des maladies du développement neuronal, n’est cependant pas encore élucidé. Sa fonction semble être importante lors du développement embryonnaire.


Cette étude a été financée par l’association Friedreich Ataxia Research Alliance (FARA), l’Agence nationale pour la recherche (ANR) et le Conseil européen pour la recherche (ERC).

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