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Nouvelle stratégie pour le traitement de la myopathie myotubulaire

Chez les souris atteintes de myopathie myotubulaire (XLCNM; absence de MTM1), également appelée myopathie centronucléaire en raison de la position centrale des noyaux, les fibres musculaires sont plus petites et contiennent des protéines, des noyaux et des organites anormalement centralisés (gauche). La diminution de la dynamine (DNM2) permet de ramener la taille des fibres à la normale et permet de positionner correctement les protéines musculaires, les noyaux et les organites à l'intérieur de la fibre (droite).

14 février 2018

Caractérisée par une faiblesse musculaire sévère, la myopathie myotubulaire représente un fardeau important pour les patients et leur famille, aucun traitement curatif n’étant actuellement disponible. Après avoir identifié la Dynamine 2 comme cible thérapeutique potentielle dans des myopathies congénitales et être parvenus à moduler spécifiquement le niveau de cette molécule par des oligonucléotides antisens, les chercheurs de l’équipe de Jocelyn Laporte à l’IGBMC (CNRS/Inserm/Unistra) ont mis au point une stratégie alternative pour le traitement de la myopathie myotubulaire. Ce résultat, publié le 14 février dans la revue Molécular Therapy, confirme la pertinence de cibler la Dynamine 2 pour contrer cette maladie et ouvre de nouvelles perspectives de traitement.

Plusieurs causes génétiques sont à l’origine des myopathies centronucléaires, aussi appelées myopathies myotubulaires, notamment des mutations des gènes codant pour la myotubularine (MTM1) ou la Dynamine2, des protéines qui régulent l’organisation des fibres musculaires.

Il y a trois ans, les chercheurs de l’équipe de Jocelyn Laporte ont démontré que la diminution du niveau de Dynamine 2 par croisement génétique améliorait les signes cliniques de la maladie chez des souris myopathes n’exprimant plus MTM1 (Cowling et al. 2014).
Les chercheurs ont ensuite démontré que des injections d’oligonucléotides antisens synthétique pouvant se lier très spécifiquement aux ARN messagers, une copie transitoire de l’ADN, de la Dynamine 2, permettent de réduire efficacement le niveau de Dynamine 2 et de restaurer la fonction musculaire, et ce dans différents types de myopathies (Cowling et al. 2017). Grâce à une étude dose-réponse, les chercheurs sont parvenus à déterminer le meilleur dosage des injections permettant une efficacité du traitement optimale (Tasfaout et al. 2017).

Dans cette nouvelle étude, Hichem Tasfaout et Belinda Cowling de l’équipe de Jocelyn Laporte ont testé une autre approche de réduction de l’expression de la Dynamine 2 basée sur l’utilisation d’un virus adéno-associé (AAV). Ce petit virus à ADN non pathogène pénètre facilement dans les cellules permettant d’introduire des molécules d’ADN induisant ou inhibant l’expression de gènes cibles. Une seule injection intramusculaire de ce vecteur inhibant la Dynamine 2 a permis une réduction à long terme du niveau de la protéine Dynamine 2 et la prévention de la progression de la myopathie myotubulaire chez les souris.

Ces résultats offrent ainsi une alternative thérapeutique dans le traitement de la myopathie myotubulaire et confirment la pertinence de cibler la Dynamine 2 pour le traitement de différentes formes de myopathies.

Cette étude a été financée par l’ANR, Myotubular Trust and Sparks the Children's Medical Research Charity, l’Association Française contre les Myopathies, et la SATT Alsace Conectus.

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