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Vers une thérapie génique pour l’atteinte neurologique associée à l’ataxie de Friedreich

L’absence de frataxine, due à la mutation du gène Frataxine, dans certains neurones des souris malades entraine des affections comportementales, physiologiques et cellulaires. Par exemple dans les nerfs sciatiques, les axones des gros neurones sensitifs dégénèrent avec la gaine de myéline affectée et la présence de vacuoles d’autophagie (images de microscopie électronique). Le traitement par thérapie génique de ces souris malades, consistant à amener une version non mutée du gène Frataxine à l’aide d’un vecteur viral, permet de restaurer l’expression de la frataxine et de corriger les défauts comportementaux, physiologiques et cellulaires.

1 juin 2018

L'ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire rare, caractérisée par une atteinte neurodégénérative, une atteinte du cœur et un risque accru de diabète, et pour laquelle il n'existe aucun traitement à ce jour. L’équipe d’Hélène Puccio, chercheuse à l’IGBMC (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) a démontré chez la souris l’efficacité d’une thérapie génique sur l’atteinte neurodégénérative associée à l’Ataxie de Friedreich. Une double injection intraveineuse et intracérébrale d’une copie normale du gène via un vecteur viral a permis de corriger rapidement les symptômes neurologiques de la maladie. Des résultats publiés le 1er juin 2018 dans la revue Molecular Therapy.


L’ataxie de Friedreich, la plus fréquente des ataxies héréditaires, est une maladie neurodégénérative progressive incurable. Elle est causée par une mutation du gène de la frataxine, qui conduit à des niveaux réduits de cette protéine essentielle à l’activité des centrales énergétiques de la cellule, les mitochondries. En 2014, l’équipe d’Hélène Puccio a démontré l’efficacité d’une thérapie génique utilisant une copie normale du gène de la frataxine pour prévenir et inverser rapidement la cardiomyopathie associée à l’ataxie de Friedreich. Mais aucune thérapie ne permettait de traiter les symptômes neurologiques, conséquences de la dégénérescence de neurones sensoriels des ganglions dorso-rachidiens présents le long de la colonne vertébrale ainsi que de lésions du cervelet.

 

Dans cette étude, l’équipe d’Hélène Puccio a présenté un nouveau modèle de souris déficientes en frataxine spécifiquement dans certains neurones dont les gros neurones sensitifs, appelés neurones proprioceptifs, ainsi que les cellules de Purkinje. Le nouveau modèle developpe une ataxia sensitive et cerebelleuse progressive, reproduisant les symptômes primaires de la maladie. De façon intéressante, les neurones proprioceptifs, bien qu’ils soient totalement dysfonctionnels, peuvent survivre plusieurs semaines sans frataxine, indiquant l’existence d’une fenêtre thérapeutique potentielle.

 

Les chercheurs ont alors injecté une copie normale du gène de la frataxine portée par un vecteur viral, par voie intraveineuse, ciblant ainsi les ganglions rachidiens postérieurs situés le long de la colonne vertébral et, par voie intracérébrale pour atteindre le cervelet. Suite à cette double administration, les symptômes neurologiques aux niveaux comportemental, physiologique et cellulaire ont été éliminés en seulement quelques jours.

 

Ces résultats établissent ainsi la preuve de concept du potentiel de la thérapie génique dans le traitement de la neuropathie liée à l’ataxie de Friedreich et la création d’un nouvel modèle pour l’étude des symptômes neurologiques de la maladie.

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