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Actualités scientifiques

Des défauts de transcription liés au facteur XPC mis en cause dans la maladie des enfants de la lune

Dans les cellules sauvages, l’interaction du facteur de réparation à l‘ADN XPC avec le facteur de transcription E2F1 permet le recrutement du complexe ATAC. Cette succession d’évènements entraîne l’acétylation de l’histone H3 et la transcription des gènes. Dans les cellules de patients, en l’absence du facteur XPC, le complexe ATAC n’est plus fonctionnel et les gènes ne sont pas exprimés

XPC is an RNA polymerase II cofactor recruiting ATAC to promoters by interacting with E2F1.

Bidon B(1)(2)(3)(4), Iltis I(1)(2)(3)(4), Semer M(1)(2)(3)(4), Nagy Z(1)(2)(3)(4), Larnicol A(1)(2)(3)(4), Cribier A(5), Benkirane M(5), Coin F(6)(7)(8)(9), Egly JM(10)(11)(12)(13), Le May N(14)(15)(16)(17).

Nat Commun 4 juillet 2018


4 juillet 2018

Les enfants de la lune ne peuvent être exposés au soleil en raison de leur déficience dans des protéines de la réparation de l’ADN dont XPC, le facteur qui reconnaît les lésions dues aux rayons ultraviolets. Cette défaillance ne suffit pourtant pas à expliquer l’ensemble des symptômes observés. Dans cette étude, les chercheurs de l’équipe de Frédéric Coin, dont Nicolas Le May, (CNRS / Inserm / Université de Strasbourg) ont montré que le facteur XPC était également impliqué dans un mécanisme fondamental de l’expression des gènes, la transcription. Ces résultats sont publiés le 4 juillet 2018 dans la revue Nature Communications.

 

Le Xeroderma pigmentosum est une maladie génétique qui peut résulter d’une mutation du gène codant pour la protéine XPC, un facteur de réparation de l’ADN qui reconnaît les lésions produites par les rayons ultraviolets. Les patients, très sensibles au soleil, présentent un risque accru de cancer de la peau mais développent également des troubles neurologiques ou oculaires. Ces symptômes originellement associés à des défauts de la réparation de l’ADN pourraient aussi relever de perturbations de la transcription, mécanisme fondamental de l’expression des gènes.  L’équipe de Frédéric Coin, en particulier Nicolas Le May, ont donc cherché à établir le lien entre le facteur XPC et la transcription.

 

Dans des cellules normales, les chercheurs ont observé la présence d’XPC sur près de 500 gènes. Les sites d’occupation d’XPC sur l’ADN coïncident précisément avec ceux de l’ARN polymérase II, l’enzyme qui catalyse la transcription. En revanche, dans des cellules dérivées de patients dans lesquelles XPC est défectueux, ils ont montré que l’expression de ces gènes était dérégulée et que l’ARN Polymérase II n’était plus recruté correctement sur leur promoteur, mettant ainsi en évidence le lien entre le facteur XPC et la transcription.

 

Les chercheurs ont ensuite analysé les modifications des histones qui sont essentielles à la mise en place d’un environnement chromatinien idéal à l’expression des gènes. Ils se sont en particulier intéressés à l’acétylation de l’histone H3, médiée par deux complexes majeurs de la transcription, SAGA et ATAC. Les chercheurs ont observé que l’acétylation de l’histone H3 au niveau des 500 gènes ciblés par XPC était déficiente en son absence. Ceci s’explique par le fait que XPC interagit avec le complexe ATAC et permet le recrutement de ce dernier sur les gènes. Ils ont enfin montré que la protéine XPC était spécifiquement recrutée sur les 500 gènes en raison de son interaction avec la protéine E2F1, un facteur de transcription reconnaissant des séquences d’ADN particulière présentes en amont des promoteurs des 500 gènes. Ainsi une succession d’événements, initiée par le recrutement du facteur de transcription E2F1 suivi de l’arrivée d’XPC et du recrutement de ATAC sur des gènes spécifiques conduit au remodelage de la chromatine et à l’expression de ces gènes.

 

Ces résultats établissent qu’en plus de réparer les lésions de l’ADN, XPC régule la transcription, et permettent de mieux comprendre les bases moléculaires des défauts des patients atteints de Xeroderma pigmentosum.


Cette étude a été financée par l’ANR, l’Association de Recherche contre le Cancer, la fondation nationale de la recherche de la Corée, par la Ligue Nationale Contre le Cancer, par la Fondation pour la Recherche Médicale, et par le prix d’encouragement à la recherche de la province Sud en Nouvelle-Calédonie.


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